نشریه دامپزشکی ایران

نشریه دامپزشکی ایران

تأثیر دی­متیل­ایتاکونات بر کاهش تغییرات بافتی و آپوپتوز تخمدان و بهبود تولید هورمون­ های جنسی در مدل تجربی سرطان پستان موش تحت درمان با دوکسوروبیسین

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان
1 دانشجوی دکتری تخصصی بافت‌شناسی، دانشکده دامپزشکی، دانشگاه شهید چمران اهواز، اهواز، ایران
2 دانشیار گروه علوم پایه، دانشکده دامپزشکی، دانشگاه شهید چمران اهواز، اهواز، ایران
3 استاد گروه علوم پایه، دانشکده دامپزشکی، دانشگاه شهید چمران اهواز، اهواز، ایران
10.22055/ivj.2026.556170.2862
چکیده
سمیت تخمدانی القاشده با دوکسوروبیسین (DOX) یکی از عوارض شایع شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به سرطان پستان است که اغلب با آسیب سلول‌های تخمدانی همراه بوده و منجر به آپوپتوز، اختلال در فولیکولوژنز و کاهش تولید هورمون‌های استروئیدی تخمدان می‌شود. دی‌متیل‌ایتاکونات (DMI)، یک متابولیت ایمنی با خواص ضدالتهابی و آنتی‌اکسیدانی است که می‌تواند اثرات محافظتی بالقوه‌ای داشته باشد، اما اطلاعات محدودی در مورد نقش محافظتی آن در برابر سمیت تخمدانی ناشی از شیمی‌درمانی وجود دارد. هدف از این مطالعه بررسی اثرات محافظتی احتمالی DMI بر تغییرات بافتی، آپوپتوز و تولید هورمون‌های جنسی در مدل موشی سرطان پستان 4T1 تحت درمان با DOX است. در این مطالعه تجربی، 30 موش ماده بالغ نژاد BALB/c به صورت تصادفی به پنج گروه تقسیم شدند: کنترل سالم، کنترل سرطانی (القا سرطان با تزریق سلول‌های 4T1)، سرطان DMI - (50 mg/kg، تزریق داخل صفاقی، روزانه، 28 روز)، سرطان DOX - (5 mg/kg، تزریق داخل صفاقی، هفته‌ای یک‌بار، 4 هفته) و سرطان DMI+DOX -. سطوح سرمی استروژن و پروژسترون، بیان ژن­ های آپوپتوتیک تخمدان و تغییرات بافت تخمدان ارزیابی شد و با روش الایزا اندازه‌گیری شد. برای تحلیل آماری داده‌ها از نرم‌افزار GraphPad Prism نسخه 10 استفاده شد و نتایج به صورت میانگین ± خطای معیار (Mean ± SEM) ارائه گردید. دوکسوروبیسیسن سطوح استرادیول (pg/ml 43/4+23/37) و پروژسترون (ng/ml 2/0+4/3) را به طور معنی­ داری کاهش داد و نیز موجب کاهش بیان Bcl2 (1/0+ 31/0)و افزایش بیان Bax (39/0+04/4) در بافت تخمدان، در مقایسه با گروه کنترل سرطانی شد (به ترتیب pg/ml 8/2+10/54، ng/ml 2/0+1/5، 09/0+72/0، 35/0+81/1). درمان همزمان دی‌متیل‌ایتاکونات و دوکسوروبیسین منجر به کاهش معنی ­دار Bax (45/0+59/2) و افزایش معنی­ دار Bcl-2 (03/0+61/0) نسبت به گروه دریافت‌کننده دوکسوروبیسین به تنهایی شد. همچنین، تغییرات بافتی قابل‌توجهی در بافت تخمدان از جمله افزایش آترزی فولیکولی، کاهش اندازه فولیکول‌ها و عدم وجود جسم زرد مشاهده شد. تجویز DMI سبب کاهش اختلالات بافتی و بهبود ساختار بافتی تخمدان، کاهش ضخامت اپی‌تلیوم سطحی و نرمال‌سازی سطوح هورمونی و بیان ژن‌های مرتبط با آپوپتوز گردید. درمان هم‌زمان با DMI و DOX بیش­ترین اثر حفاظتی را در کاهش آسیب‌های بافتی ناشی از DOX نشان داد. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که DMI می‌تواند به عنوان ترکیبی محافظتی در کاهش سمیت تخمدانی در دوره شیمی درمانی مطرح باشد.
کلیدواژه‌ها
موضوعات

Azari, N., Rezaee, M., Dayer, D., & Tabandeh, M. R. (2024). Dimethyl itaconate modulates neuroprotective effect on primary rat astrocytes under inflammatory condition by regulating the expression of neurotrophic factors and TrkA/B-P75 receptors. Neurological Research46(12), 1137–1148.
Bedoschi, G., Navarro, P. A., & Oktay, K. (2016). Chemotherapy-induced damage to ovary: Mechanisms and clinical impact. Future Oncology12(20), 2333–2344.
Ben-Aharon, I., Bar-Joseph, H., Tzarfaty, G., Kuchinsky, L., Rizel, S., Stemmer, S. M., & Shalgi, R. (2010). Doxorubicin-induced ovarian toxicity. Reproductive Biology and Endocrinology8, 1–7.
Cai, G., Si, M., Li, X., Zou, H., Gu, J., Yuan, Y., ... & Bian, J. (2019). Zearalenone induces apoptosis of rat Sertoli cells through Fas‐Fas ligand and mitochondrial pathway. Environmental Toxicology34(4), 424–433. 
Chauvin, S., Cohen-Tannoudji, J., & Guigon, C. J. (2022). Estradiol signaling at the heart of folliculogenesis: Its potential deregulation in human ovarian pathologies. International Journal of Molecular Sciences23(1), 512. 
Daneshmandi, S., Choi, J. E., Yan, Q., MacDonald, C. R., Pandey, M., Goruganthu, M., ... & Mohammadpour, H. (2024). Myeloid-derived suppressor cell mitochondrial fitness governs chemotherapeutic efficacy in hematologic malignancies. Nature Communications15(1), 2803.
Ferreira, A. V., Kostidis, S., Groh, L. A., Koeken, V. A., Bruno, M., Baydemir, I., ... & Netea, M. G. (2023). Dimethyl itaconate induces long-term innate immune responses and confers protection against infection. Cell Reports42(6), Article 112558. 
Gao, Y., Wu, T., Tang, X., Wen, J., Zhang, Y., Zhang, J., & Wang, S. (2023). Increased cellular senescence in doxorubicin-induced murine ovarian injury: Effect of senolytics. Geroscience45(3), 1775–1790. 
Guo, S., Quan, S., & Zou, S. (2021). Roles of the notch signaling pathway in ovarian functioning. Reproductive Sciences28(10), 2770–2778. 
Guo, Y., Xue, L., Tang, W., Xiong, J., Chen, D., Dai, Y., ... & Wang, S. (2024). Ovarian microenvironment: Challenges and opportunities in protecting against chemotherapy-associated ovarian damage. Human Reproduction Update30(5), 614–647. 
He, F., Wang, F., Yang, Y., Yuan, Z., Sun, C., Zou, H., ... & Han, T. L. (2023). The effect of growth hormone on the metabolome of follicular fluid in patients with diminished ovarian reserve. Reproductive Biology and Endocrinology21(1), 21.
Hetzler, K. L., Hardee, J. P., LaVoie, H. A., Murphy, E. A., & Carson, J. A. (2017). Ovarian function’s role during cancer cachexia progression in the female mouse. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism312(5), E447–E459. 
Hosseinkhani, F., Hosseinifar, S., & Tabandeh, M. R. (2024). Dimethyl itaconate mitigates histological distortions, inflammation, and oxidative stress in the rat model of polycystic ovary syndrome. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology243, Article 106546. 
Khadem, M. D., Tabandeh, M. R., Haschemi, A., Kheirollah, A., & Shahriari, A. (2022). Dimethyl itaconate reprograms neurotoxic to neuroprotective primary astrocytes through the regulation of NLRP3 inflammasome and NRF2/HO-1 pathways. Molecular and Cellular Neuroscience122, Article 103758.
Laftah, A. H., Alhelfi, N., Al Salait, S. K., Altemimi, A. B., Tabandeh, M. R., Tsakali, E., ... & Abedelmaksoud, T. G. (2025). Mitigation of doxorubicin-induced liver toxicity in mice breast cancer model by green tea and Moringa oleifera combination: Targeting apoptosis, inflammation, and oxidative stress. Journal of Functional Foods124, Article 106626. 
Markowska, A., Antoszczak, M., Markowska, J., & Huczyński, A. (2024). Gynotoxic effects of chemotherapy and potential protective mechanisms. Cancers16(12), 2288.
Mills, E. L., Ryan, D. G., Prag, H. A., Dikovskaya, D., Menon, D., Zaslona, Z., ... & O’Neill, L. A. (2018). Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature556(7699), 113–117. 
Nguyen, N. M. P., Chang, E. M., Chauvin, M., Sicher, N., Kashiwagi, A., Nagykery, N., ... & Oktay, K. (2025). AMH protects the ovary from doxorubicin by regulating cell fate and the response to DNA damage. Proceedings of the National Academy of Sciences122(5), e2414734122. 
Nishi, K., Gunasekaran, V. P., Arunachalam, J., & Ganeshan, M. (2018). Doxorubicin-induced female reproductive toxicity: An assessment of ovarian follicular apoptosis, cyclicity and reproductive tissue histology in Wistar rats. Drug and Chemical Toxicology41(1), 72–81. 
Ojo, O. A., Nwafor-Ezeh, P. I., Rotimi, D. E., Iyobhebhe, M., Ogunlakin, A. D., & Ojo, A. B. (2023). Apoptosis, inflammation, and oxidative stress in infertility: A mini review. Toxicology Reports10, 448–462. 
O’Neill, L. A., & Artyomov, M. N. (2019). Itaconate: The poster child of metabolic reprogramming in macrophage function. Nature Reviews Immunology19(5), 273–281. 
Rad, P., Safari, F., Mohammadi, J., & Delaviz, H. (2021). Preserved ovarian function following toxicity with doxorubicin in rats: Protective effect of nasturtium officinale extract. Iranian Journal of Toxicology15(1), 57–64.
Ramezani-Aliakbari, K., Jalali, S. A., Alinejad, M., Jeddi-Tehrani, M., & Shabani, M. (2024). 5-Fluorouracil effectively depletes tumor induced myeloid derived suppressor cells in 4T1 mammary carcinoma model. Avicenna Journal of Medical Biotechnology16(4), 244–250. 
Saleh, D., Abdelbaset, M., Hassan, A., Sharaf, O., Mahmoud, S., & Hegazy, R. (2020). Omega-3 fatty acids ameliorate doxorubicin-induced cardiorenal toxicity: In-vivo regulation of oxidative stress, apoptosis and renal Nox4, and in-vitro preservation of the cytotoxic efficacy. PLoS ONE15(11), e0242175. 
Shan, Q., Li, X., Zheng, M., Lin, X., Lu, G., Su, D., & Lu, X. (2019). Protective effects of dimethyl itaconate in mice acute cardiotoxicity induced by doxorubicin. Biochemical and Biophysical Research Communications517(3), 538–544. 
Soleimani, R., Heytens, E., Darzynkiewicz, Z., & Oktay, K. (2011). Mechanisms of chemotherapy-induced human ovarian aging: Double strand DNA breaks and microvascular compromise. Aging (Albany NY)3(8), 782–793. 
Tabandeh, M. R., Jozaie, S., Ghotbedin, Z., & Gorani, S. (2022). Dimethyl itaconic acid improves viability and steroidogenesis and suppresses cytokine production in LPS-treated bovine ovarian granulosa cells by regulating TLR4/nfkβ, NLRP3, JNK signaling pathways. Research in Veterinary Science152, 89–98. 
Wang, L., Wang, Y., Wang, Z., Qi, Y., Zong, B., Liu, M., ... & Ma, Y. (2018). Growth differentiation factor 11 ameliorates experimental colitis by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology315(6), G909–G920. 
Williams, N. C., & O’Neill, L. A. (2018). A role for the Krebs cycle intermediate citrate in metabolic reprogramming in innate immunity and inflammation. Frontiers in Immunology9, 141. 
Wu, Y., Huang, J., Chen, H., Tao, H., He, Y., Yang, G., ... & Li, P. (2023). Tumor-derived oxidative stress triggers ovarian follicle loss in breast cancer. The American Journal of Pathology193(5), 608–623. 
Yang, X., Chen, Y., Wang, X., Xu, G., Wang, H., Shu, X., ... & Lu, W. (2025). Ameliorative effect of itaconic acid/IRG1 against endoplasmic reticulum stress-induced necroptosis in granulosa cells via PERK-ATF4-AChE pathway in bovine. Cells14(6), 419. 
Yildiz, S., Bildik, G., Benlioglu, C., Turan, V., Dilege, E., Ozel, M., ... & Oktay, K. (2023). Breast cancer treatment and ovarian function. Reproductive BioMedicine Online46(2), 313–331. 
Zhan, Z., Wang, Z., Bao, Y., Liu, W., & Hong, L. (2022). OI inhibits development of ovarian cancer by blocking crosstalk between cancer cells and macrophages via HIF-1α pathway. Biochemical and Biophysical Research Communications606, 142–148. 
Zhang, T., He, W. H., Feng, L. L., & Huang, H. G. (2017). Effect of doxorubicin-induced ovarian toxicity on mouse ovarian granulosa cells. Regulatory Toxicology and Pharmacology86, 1–10. 
Zhou, S., Xi, Y., Chen, Y., Zhang, Z., Wu, C., Yan, W., ... & Wang, S. (2020). Ovarian dysfunction induced by chronic whole‐body PM2.5 exposures. Small16(33), 2000845.